基因检测产业的独角兽——23andMe的故事
原文以The rise and fall and rise again of 23andMe为标题
发布在2017年10月11日的《自然》新闻上
原文作者:Erika Check Hayden
Anne Wojcicki如何让她身处绝境的公司成为科学界传奇。
Anne Wojcicki的办公室里有一块牌子,它体现了在艰难时期几乎可以说支撑着整个公司的价值观。塞在玩具独角兽后面的这张镶着木框的小牌子上面写着“I'm CEO, bitch”。
Credit: Gabriela Hasbun for Nature
正是这种初生牛犊不怕虎的勇气让Wojcicki在2006年颠覆了整个医疗保健产业。她的目的是让消费者得到精确的DNA分析结果以了解更多关于健康、疾病和家族史的信息,并且获得贩卖DNA数据给研究项目的许可。但是在2013年,这个愿景遇到了一个极大的障碍。Wojcicki认为为客户提供关于其健康风险的信息并不需要相关管理部门的监管许可,然而美国食品药品监管局(FDA)并不这么认为,因而勒令公司中止运营。
FDA的禁令让23andMe进行长达数月的反省并制定如何和管理者合作的相关策略。“在某些时候,你只能接受现实,你必须接受监管,并没有投机取巧的捷径。”Wojcicki说。
通过几年的努力,今年4月,23andme终于苦尽甘来。FDA批准了公司告知其客户患病风险的业务,这些疾病包括帕金森病和迟发性阿兹海默病等10种疾病。借着这一波利好消息,23andme展开了一次大规模广告推广,将其客户群扩展到了1000万人。
23andme自成立以来一直是直接向消费者提供基因检测服务的代表性公司,而如今它愈发强大。9月,23andme宣布融资2.5亿美金,比公司成立以来获得的资金的总和还要多。投资者预计该公司的价值超过10亿美金,用硅谷的话来说是一头“独角兽”——少见且价值巨大。对于科学家们来说,23andme的真正价值在于它手中的基因数据。超过200万的客户群毫无疑问使23andme成为全球最大的基因健康数据持有者。它已经发表了80多篇文章,与药品公司签署了20多项合作协议,并已成立了自己的药物治疗研发部门。
“他们已经悄悄成为了迄今为止世界上最大的基因研究项目。”斯坦福大学的心脏病学家Euan Ashley说。
但是随着23andme日益成熟,它也面临新的挑战。它必须维持消费者的信任,在同行业竞争中获胜,并证明它能够将基因数据用于新药研发——这是一个公认的难以实现的目标。同时,23andme与FDA的斗智斗勇还在继续,因为FDA尚未允许它向顾客披露更多与健康直接相关的基因结果,例如与乳腺癌相关的BRCA基因的信息。
Wojcicki并未因此畏惧,“我是个非常固执的人。”她说。
初期蓝图
23andme在加州山景城的总部始终有一种创业企业的氛围,尽管这家公司已经成立了11年。办公室里飘着用于庆祝员工工作周年纪念的粉色和绿色气球。小厨房里永远放着健康零食。免费餐厅的墙上贴着所有员工的拍立得照片,每张照片上都写着一个关于这名员工的有趣的小事实。(有一张上写着“她最喜欢的饮料是绿茶”,另一张上写着“曾赢过一次对口型比赛”。)这些照片按照员工进入公司的时间早晚排列,因而每个人都可以找到属于他们的位置。
第一张照片当然是Wojcicki自己的。她在斯坦福校园里长大,她的母亲是一名老师,父亲则是物理学教授。Wojcicki在耶鲁大学主修生物学,那时她还是一名冰球运动员。(如今她仍然是一名运动爱好者,她骑到公司的自行车常常停在公司的大厅里。)
1996年毕业之后,Wojcicki曾在投资公司和对冲基金工作,从事医疗相关风投分析。而她最终对风投行业产生了不满,因为它只支持研发昂贵的药物和服务,因为它们能够赚取最大的保险费用,那些消费者自己就能够支付得起的治疗和设备却备受冷落。
Wojcicki和Linda Avey、Paul Cusenza在2006年创办了23andme,希望能颠覆医疗行业的传统模式。次年,23andme获得了895万美金的融资,这些资金来自许多优质投资者,包括位于南三藩市的生物科技巨头美国基因泰克(Genentech)和谷歌。谷歌的创始人之一Sergey Brin与Wojcicki在2007年结婚,婚姻持续了8年。
Wojcicki希望通过售卖廉价的DNA检测吸引大量顾客,该DNA检测能够揭示某些生物特征的基因背景。它不但能够提示罹患某些疾病的风险,还能够提供包括秃顶、肥胖及耳垢硬度等生物学特性的遗传规律。她希望使基因组变得有趣且有魅力,从而吸引更多的顾客。她举办了名人“吐口水”聚会,使DNA测序成为风尚,并引起了媒体的关注。在接受了23andme的一项测试之后,Ivanka Trump对外宣称她发胖的遗传概率非常小。23andme的DNA检测在2007年下半年上市,Wojcicki和Avey被赞扬具有远见卓识。(Cusenza在2007年离开了公司,后来Avey于2009年离开。)
Source: Credence Research; Grand View Research
然而科学家们对此却持怀疑态度。和基因相比,家族史一直都是预测疾病风险的更可靠的指标。“越来越多的证据表明使用直接面向顾客的DNA检测来预测疾病风险的益处即便不是完全没有,也是很小的。”Hank Greely说,他是斯坦福大学的一名律师和伦理学家,也是23andme公司的长期批评者。
23andme售卖顾客基因数据以用于药物研发的计划也颇受质疑。商业公司希望通过基因数据开发药物的探索已经持续了至少10年,但成效却不尽人意。例如冰岛的deCODE genetics公司,它在1996年创立。这个公司收集了冰岛几乎一半的人口的基因数据,尽管研究的确解释了某些疾病的基因机制,但是尚未研发出任何新药物。
科学家的怀疑态度并未阻止成千上百的客户购买23andme的DNA检测项目,也未阻止23andme在成立的最初5年获得1.18亿美金的投资。但问题也慢慢浮现出来。2009年,FDA要求23andme证明它的产品如它宣传的一样有效,且不会对顾客造成危害。FDA担心人们会因为DNA检测的结果做出重大医疗决定,例如未咨询医生便擅自更改药物使用剂量,或者接受不必要的手术,例如乳房切除术,或者因为假阳性的结果接受不必要的治疗。FDA要求23andme证明其检测结果是准确的,并且已详细向顾客解释了检测结果的意义。
接下来的几年23andme经历一段困难时期。它与FDA有过数次交涉,并在2013年1月保证向FDA提交相关数据。根据FDA方面的说法,此后,23andme自2013年5月起未再与FDA有任何沟通,甚至还开始新一轮广告推广。FDA忍无可忍,于是在2013年11月22日向23andme发出措辞严厉的警告信,要求他们停止对其产品进行营销。
你可以说这是23andme自己造成的。“他们有些太傲慢了。”Richard Scheller说,他当时是Genentech的高层管理人之一。23andme被迫大量削减向顾客提供的服务,这严重威胁了公司的运行。
Wojcicki对此非常吃惊。“很显然,我们把FDA惹毛了,”她说,“我真的没有意识到我们已经做了那么多惹怒他们的事情。”
重回正轨
收到警告信之后,Wojcicki打电话给Kathy Hibbs——Genomic Health公司的律师。Genomic Health公司是加州雷德伍德市的另一家基因检测公司。
Wojcicki问Hibbs:“我的公司能在一年内重回正轨吗?”
“你可以让你的公司重回轨道,但需要几年时间。”Hibbs回答,并且建议Wojcicki与FDA全面合作。
这对于Wojcicki来说是一次艰难的调整。她认为FDA没有权利阻止顾客获得他们自己的基因信息。但是Hibbs和其他人劝服她按照FDA的要求去做是挽救公司最快的办法。
“这几乎就像恋爱一样。”Wojcicki说,“有些事你不赞同,你却必须去做。”Wojcicki聘请Hibbs担任23andme的律师。Hibbs随即开始搜集资料回应FDA的质疑,这是一项艰巨的任务,因为在过去几年23andme和FDA在很多议题上都存在分歧。到2014年底,Hibbs感觉公司准备好了,因而向FDA申请批准一项检测,该项检测能够告诉顾客他们的孩子是否可能遗传了小儿面部红斑侏儒综合征。
FDA于2015年2月批准了该项检测。这条新闻并未引起巨大的社会反响:小儿面部红斑侏儒综合征属于罕见病,在德裔犹太人中的发病率仅为5万分之一。但23andme是美国第一家获批推广直接面向顾客的DNA检测的公司,尽管它在其他国家已经开展了这项服务。
即便今年4月FDA批准了23andme的多项检测,23andme仍然被禁止向顾客透露更多已有信息,例如他们是否携带某些肿瘤的风险基因或者预测他们对某些药物的反应。在FDA颁发禁令前,它曾向客户提供上百项疾病症状的信息。
Greely表示FDA的限制是有道理的:有强有力的证据表明基因突变是导致FDA在四月批准的10种疾病的重要原因。但是在其他23andme想要向顾客提供信息的常见疾病中,基因变异的预测价值尚无明确根据。
研发之路
在对抗FDA的阻力的同时,23andme也在逐步涉足药物研发。药物研发计划的关键是邀请Scheller出山。Wojcicki在2014年12月Scheller宣布从Genentech退休的当天就向他发了电子邮件。4个月之后,Scheller来到山景城组建23andme的药物研发团队。到7月,Wojcicki又获得了1.15亿美金的投资。
吸引Scheller的不仅仅是23andme的数据库规模,还有它的丰富程度。每个顾客平均提供了三百条涉及广泛生物特征的信息,包括他们的病史。这使Scheller的团队能够采取全新的方法进行基因驱动的药物研发。
药物研发的标准方法是全基因组关联研究(GWAS),科学家通过研究罹患某种疾病或者具有某种特征的人群寻找可能相关的基因。Scheller的团队可以反过来做。他们从药物的标靶基因出发,寻找与该基因的不同变异最具相关性的疾病或健康特征,也就是表型。“我们只需要让数据库告诉我们应该研究什么就可以了。”Schelle说。
这是一种叫全表型组关联研究(PheWAS)的研究设计。Erik Karrer,药物研发部门主任,把它称为公司的“秘密武器”。23andme希望这一研究方式能让科学家们选择人体生物中重要的药物靶点(这些基因既有药可针对,又产生极少的副作用),以加速药物研发。
为了验证这一研究方式是否有效,计算机生物学家Fah Sathirapongsasuti研究了23andme的基因和健康数据是否能够预测过去几十年成功研发的药物。Sathirapongsasuti在药物数据库中进行搜索,这个数据库包括成千上万的药物成分,其中一部分已经被批准上市。
他罗列出所有编码药物数据库中药物标靶蛋白的基因,将这些基因和23andme客户的对应基因变异进行比对,然后再检查顾客报告的疾病。这个过程验证了某些药物在人体内的基因基础,这是小鼠研究及临床前研究都无法做到的。Sathirapongsasuti还发现在某些情况下,23andme顾客的数据还准确预测了一些被批准药物的副作用。
数据还能够预测已经被批准的药物中哪些对其他疾病更有效。酒石酸(Isofagomine tartrate)原来用于治疗高歇病(一种罕见的遗传病),但这种药物并未通过2009年的临床试验。Sathirapongsasuti的数据显示这种药物可能对于帕金森病也有效果。目前这种药物已开始了相关测试。
Sathirapongsasuti的研究结果证明PheWAS方法可用于药物研发,这使23andme更确定要投资自己的药物研发项目。根据其他PheWAS结果,Scheller和他的团队决定关注四大类疾病中的七个药物靶点。这四类疾病分别是肿瘤、心血管疾病、皮肤病和免疫性疾病,例如哮喘。
大部分科学家不再轻视23andme。23andme能够招募到2百万甚至更多客户的能力吸引了大批研究人员,他们争先和它进行合作。其他基因公司的客户人群都不足50万。“他们拥有‘大样本’的优势。” 心脏病学家Eric Topol说,他是加州斯克里普斯转化科学研究所的负责人。
今年10月,美国国立健康研究所(NIH)授予23andme一笔1700万美金的经费用于对成千上万已购买该公司产品的非洲裔美国人进行基因组测序,以提供宏观的基因组概况而非深度分析。这项计划是该公司已启动的几项测序项目之一,旨在弥补少数人群的测序数据匮乏。
使用23andme数据的科研人员也必须经历一段磨合期,因为23andme对于合作有特别的要求。23andme与客户的协议禁止公司与科研人员共享顾客的数据,这意味着科学家们只能得到公司的分析结果而不是客户的原始数据。
有些科学家对于23andme通过问卷所获得的自述式结果表示质疑。神经遗传学家Ashley Winslow称23andme论文的同行评审专家都对数据的真实性表示担忧。Winslow和辉瑞公司合作鉴定与抑郁症相关的遗传标记。他们认为那些宣称自己已被确诊临床抑郁的客户可能只是在填写问卷的当天情绪低落。
Winslow的团队对数据(例如使用选择性5羟色再摄取抑制剂的人群比例的分析)的有效性进行内部验证。结果表明这些分析的有效性已达到了文章发表的要求,但关于结果真实性的担忧可能会再次出现。
“有些团体可能会继续持怀疑态度并要求更多数据来证明其相关性。”Winslow说,目前她正在费城的宾夕法尼亚大学。但是她补充道,大型研究所得到的结果其实鼓励了更多科学家与23andme合作。例如她自己的一项研究就呈现这样的结果,而且该研究已经得到另一大型精神疾病基因学联盟的证实。“的确出现了新的可能性。”她说。
但这并不意味着23andme的研究模式一定能研发出新的药物。许多引人关注的基于人类遗传学研究的药物并未达到原先的预期,有的甚至完全失败了。例如总部在千橡市的安进制药公司在今年5月宣布其开发的靶向基因的骨质疏松治疗药物romosozumab在一项4000人参与的临床试验中将心脏病的发病风险提高了30%。“根据遗传学研究结果开发药物并不如我们预想的那么一帆风顺。”Topol说。
和23andme成立之初相比,直接面向顾客的DNA检测市场已经发生了巨大变化。尽管直接面向顾客的DNA检测只占基因检测市场很小的一部分,但未来5年其市场价值预计将升至3.4亿美金。(见“基因产业的发展势头”)
越来越多的基因检测公司加入了和23andme的竞争。他们有的提供廉价的、有针对性的医学测序,例如加州的Color Genomics;有的提供血统检测,例如犹他州的Ancestry DNA;还有的专注于基因组检测,例如马萨诸塞州的Veritas;也有公司结合基因组检测和医疗检测,例如加州的Craig Venter's Human Longevit;或者结合解读基因组数据的应用软件,例如加州的Helix of San Carlos。
这些公司纷纷表示是Wojcicki让他们看到了收集和贩卖遗传数据中存在的商机。“我个人非常欣赏23andme以及他们在面向顾客的基因检测和与FDA斡旋方面的开拓性工作。”Veritas的首席执行官Mirza Cifric说。目前,23andme仍是唯一一家提供FDA批准的直接面向顾客的健康检测的公司,目前尚无其他竞争者表示要涉足这一方面。
至于Wojcicki,她仍然希望保持领跑的位置。“我们想用多种途径利用基因。”她说。例如23andme密切关注苹果和谷歌公司开发的传感器及移动健康数据软件,它也想在这方面有所拓展从而能够持续从用户那里获得数据。Wojcicki对实现拥有1千万客户的目标信心十足,“只要按照自然增长速度,我们就能够实现这一目标。”
在23andme公司餐厅里,Wojcicki那张照片上写的有趣小故事看似平常却意义深远——“我曾因为吃了太多胡萝卜而变成了橘色,因此他们一整年都不准我吃胡萝卜。”
Wojcicki的神采回来了。她接受了Hibbs和周围其他人的意见。但是她拨正公司发展方向的决心和能力是否能够让23andme从简单的基因检测进一步走向药物研发仍是未知数。倘若她成功了,那么那些持怀疑态度的人将会成为硅谷里的独角兽——稀少且默默无闻,让人几乎无法相信他们存在。ⓝ
Nature|doi:10.1038/550174a
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